Экспериментальный Т-клеточный активатор CLN-049 от компании Cullinan Therapeutics продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность в рамках раннего этапа исследования. Препарат изучался у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и миелодиспластическим синдромом (МДС).
В ходе исследования 1-й фазы (NCT05143996) биспецифическое антитело FLT3-CD3 показало обнадеживающий профиль эффективности. У 31% из 16 пациентов, поддающихся оценке, получавших самую высокую целевую дозу 12 мкг/кг, была достигнута полная ремиссия (ПР) или полная ремиссия с частичным восстановлением гематологических показателей (ПРч). Общая частота полной ремиссии (ОПР) также составила 31%.
Эта таргетная терапия проявила активность и при более низкой дозе – от 6 мкг/кг и выше, обеспечив ПР/ПРч у восьми из 32 (25%) пациентов, которые подлежали оценке. Среди этих респондеров 63% демонстрировали реакцию на лечение продолжительностью более 16 недель, а два дополнительных пациента смогли перейти к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Среди восьми пациентов с TP53-мутированным ОМЛ, получавших высокие дозы CLN-049, у 50% (четырех пациентов) был достигнут ответ ПР/ПРч – при этом трое достигли ПРч, а один – ПР. Мутации TP53 обычно связаны с неблагоприятным прогнозом при ОМЛ.
Представленные данные, обнародованные в ходе устного доклада на 67-м ежегодном собрании и выставке Американского общества гематологии (ASH), которое проходило с 6 по 9 декабря в Орландо, Флорида, получены от 41 пациента, поддающегося оценке, из семи когорт исследования. Все эти пациенты прошли как минимум одну оценку ответа на терапию. Пациенты с ОМЛ до участия в исследовании получали в среднем две предшествующие линии терапии.
Согласно статье, опубликованной в прошлом месяце перед ежегодным собранием ASH, по состоянию на 9 июня 7,5% из 40 пациентов, поддающихся оценке, прекратили лечение из-за нежелательных явлений, связанных с терапией (НЯТ), которые наблюдались у 95% пациентов.
В аналитической записке Мэттью Фиппс, руководитель отдела исследований биотехнологического капитала в инвестиционном банке William Blair, отметил, что начальная эффективность CLN-049 по показателям ПР/ПРч сопоставима с историческими бенчмарками монотерапии для таргетных, специфичных к мутациям препаратов, которые демонстрировали частоту ПР в диапазоне от 20% до 30% в предыдущих исследованиях.
Фиппс заключил: «Учитывая, что CLN-049 может быть использован для более широкого круга пациентов и имеет приемлемый профиль безопасности с неперекрывающимися побочными эффектами, мы полагаем, что он станет сильным партнером для комбинированной терапии с другими одобренными режимами».
William Blair в настоящее время прогнозирует, что пик продаж CLN-049 в США составит 640 млн долларов в сегменте рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ, а одобрение ожидается в 2029 году.
В интервью изданию Clinical Trials Arena главный медицинский директор Cullinan Джеффри Джонс заявил, что благоприятный профиль безопасности препарата позволит продолжить эскалацию дозы в рамках исследования.
Биотехнологическая компания планирует запустить расширенные когорты пациентов в двух параллельных направлениях, включая одну с заболеванием, ассоциированным с мутацией p53. Первая когорта будет включать как пациентов с впервые выявленным, так и с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, в то время как вторая будет охватывать только рецидивирующих/рефрактерных пациентов.
В этом исследовании Cullinan надеется подтвердить первоначальные наблюдения об эффективности, одновременно определяя рекомендованную дозу для 2-й фазы, чтобы поддержать дальнейшую разработку CLN-049. По словам Джонса, фаза расширения этого исследования должна быть завершена к концу 2026 года. После этого компания предполагает начать ключевое исследование 2-й фазы в 2027 году.
Cullinan также стремится расширить роль CLN-049 в качестве терапии первой линии в сочетании с существующим стандартом лечения, поскольку, как отметил Джонс, «улучшение первой терапии, которую получают пациенты, очень важно».
Хотя американская биотехнологическая компания все еще рассматривает комбинации для этого исследования, Джонс отметил, что таргетный препарат Venclyxto (венетоклакс) и химиотерапевтический агент азацитидин представляют «большой интерес».
Cullinan начнет исследование 1-й/2-й фазы по оценке потенциальных комбинированных терапий в 2026 году.
ОМЛ долгое время классифицировался как агрессивное заболевание. Около 30% взрослых с этим видом рака выживают в течение пяти лет после постановки диагноза.
Хотя новые таргетные методы лечения ОМЛ получили одобрение, Джонс отметил, что большинство этих терапий нацелены на «узкое подмножество пациентов» с конкретными мутациями, включая аберрации, такие как мутации киназного домена FLT3 или IDH1 и 2.
Случай CLN-049 отличается. Препарат связывается с внеклеточным доменом FLT3, что, по словам Джонса, может «открыть широкий потенциал лечения ОМЛ» из-за высокой (80%) экспрессии целевого белка на бластных клетках ОМЛ.
Воздействуя на внеклеточный домен FLT3, CLN-049 также может обладать потенциалом уничтожать клетки ОМЛ, которые уклонились от иммунного обнаружения посредством этого белка.
